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1954年沖縄県嘉手納町生まれ。沖縄民謡歌手。初代ネーネーズのリーダー。基地の町に生まれ、幼少の頃から沖縄民謡に親しみ、小学生から舞台に立つ。9歳でレコードデビュー。1986年より坂本龍一のプロジェクトに参加(レコード、ツアー)。'90年から沖縄ポップグループ「ネーネーズ」リーダーとして参加し、6枚のアルバムなどを発表。'95年ネーネーズを脱退し、1996年よりソロ活動を再開する。特に伝統的な民謡や情け唄と呼ばれるしっとりとした情感を込めた島うたを得意とする。また、唄以外にも作詞や、三線、琉琴、指笛、三板、太鼓などの楽器演奏もこなす。2000年には初の本格的ソロアルバム「天架ける橋」を制作、2001年一般発売。「21世紀の沖縄音楽の夜明けを告げるアルバム」と絶賛される。また、その中にも収録されている自作詞の「童神(わらびがみ)」(1997 作)は、新しい沖縄を代表する子守歌としてブームを呼び、「夏川りみ」「山本潤子」「花*花」「加藤登紀子」など数々の歌手によってカバーされている。2008年には最新ニューアルバム「廻る命」発表。オリジナルの他、スペインのカルロス・ヌネス参加「ポメロイの山々」や「アメイジング・グレイス」沖縄口版、などが話題となる。2009年沖縄のギネス塩「ぬちまーす」とのコラボシングルCD「ぬち・うた・まーす」、2011年シングル「日々是好日」発表。2014年より宮里奈美子、比屋根幸乃(共に初代ネーネーズ)に島袋恵美子を加えた4人グループ「うないぐみ」の活動も開始。2015年に1stアルバム「うない島」を発表。同年10月には坂本龍一とのコラボチャリティシングル「弥勒世果報-undercooled」を発売。その他、2007年より文楽人形の吉田勘緑氏とのコラボ「人形版 吉屋チルー物語」を全国各地で上演するほか、坂本龍一のオペラ「LIFE」(1999年)出演、アイルランドの国宝級アーティスト「チーフタンズ」のアジアツアー(2001?2002年)ゲスト参加、「モンゴル800」「夏川りみ」など若手歌手やミュージシャンのCD参加等、活動は多岐にわたる。また音響研究者の研究により「古謝美佐子の声は、人を癒したり健康を促進する『高い周波数域』と『ゆらぎ』を同時に持つ希有の存在である、ということが証明される。作家の五木寛之氏が、「いま最も凄い歌手」と絶賛する。現在も沖縄県在住。